Polyzystische Nierenerkrankung im Kindesalter und andere Ziliopathien

Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease (ARPKD)

Die Autosomal Rezessive Polyzystische Nierenerkrankung (ARPKD, engl. Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease) ist eines der schwerwiegendsten pädiatrisch-nephrologischen Krankheitsbilder und gehört zu den häufigen Ursachen einer dialyseflichtigen chronischen Niereninsuffizienz im Kindesalter. Ausgehend von den Nierentubuli bilden sich bei den polyzystischen Nierenerkrankungen innerhalb der Niere flüssigkeitsgefüllte Zysten, die zusammen mit  einer Anreicherung von Bindegewebe in der Niere zu einem Funktionsverlust der Nieren führen. Die monogenetische ARPKD wird durch Mutationen im PKHD1 Gen hervorgerufen, das für Fibrozystin kodiert, ein großes Transmembranprotein, dessen zelluläre Funktion nur unzureichend verstanden ist.

Priv.-Doz. Dr. Max Christoph Liebau

Priv.-Doz. Dr. Max Christoph Liebau

Arbeitsgruppenleiter, Schwerpunkt Pädiatrische Nephrologie, Leiter der Pädiatrisch-Nephrologischen Grundlagenforschung

Das übergeordnete Ziel unserer Gruppe ist es, die molekularen Mechanismen der Zystenbildung und Nierenfibrose im Rahmen zystischer Nierenerkrankungen besser zu verstehen. Unser Hauptaugenmerk gilt dabei der Funktion von Fibrozystin und Fibrozystin-assoziierten Proteinen in der Zelle. Ähnlich wie andere Genprodukte, die bei zystischen Nierenerkrankungen betroffen sind, ist Fibrozystin in Zellen an den sogenannten primären Zilien lokalisiert. Diese Zilien sind kleine, haarähnlichen Ausläufer der Zelle, die sich von der Membran nach extrazellulär vorwölben und am ehesten als eine Art Antenne der Außenwahrnehmung einer Zelle dienen. Neben dem intrazellulären Transport von Fibrozystin und anderen Proteinen zum Zilium interessiert und v.a. die Signalweitergabe von Zilien an die Zelle und ziliäre Effekte z.B. auf die Regulation transkriptioneller Zellprogramme. Neben der spezifischen Pathophysiologie der ARPKD untersuchen wir in enger Kooperation mit dem Nephrologischen Forschungslabor der Klinik II für Innere Medizin daher auch übergeordnete generelle molekulare Mechanismen der Krankheitsentstehung bei Ziliopathien.

In Ergänzung zu unseren zellbiologischen Arbeiten liegt ein weiterer Schwerpunkt unseres Interesses auf der klinischen Charakterisierung von ARPKD-Patienten. Patienten mit einer ARPKD zeigen eine große klinische Variabilität, deren Ursachen bisher nicht gut verstanden sind. Detaillierte Daten zum Langzeitverlauf der insgesamt seltenen ARPKD sind rar,bisherige Therapieansätze sind symptomorientiert und beruhen bisher auf Expertenmeinung. Zur besseren Charakterisierung, zur Erfassung von Langzeitdaten und zur Beurteilung bisheriger therapeutischer Ansätze wurde von uns kürzlich mit der Unterstützung der deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Nephrologie (GPN) und dem ESCAPE-Netzwerk (European Study Consortium for Chronic Kidney Disorders Affecting Pediatric Patients) eine europäische Registerstudie initiiert (www.aregpkd.org), in der die klinischen Verläufe von ARPKD-Patienten pro- und retrospektiv sowiepseudonymisiert in einer web-basierten Datenbank zusammengetragen werden. Diese Registerstudie kann die Grundlage für erste klinische Studien zur ARPKD darstellen und mit der assoziierten Biobank Ansatzpunkt für translationale Forschungsprojekte liefern.

Das Team

Dr. nat. med. Claudia Dafinger
Dr. Kathrin Ebner
Sophie Haumann
Cand. Med. Nora Liekenbrock
Cand. Med. Asem Al-Hamad
Cand. Med. Abdelaziz Akarkach
Cand. Med. Joy Brandt
Cand. Med. Amrei Mandel

Veröffentlichungen

Kathrin Ebner, Franz Schaefer, Max C. Liebau“Recent Progress of the ARegPKD Registry Study on Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease"Frontiers in Pediatrics, Pediatric Nephrology (in press)

Christina Taylan, Heike Goebel, Bodo B. Beck, Jörg Dötsch, Kai D. Nuesken, Bernd Hoppe, Lutz T. Weber, Max C. Liebau
„Anuria on the second day following kidney transplantation“
American Journal of Kidney Disease. December 2016 Volume 68, Issue 6, Pages A18–A21

Kathrin Ebner, Markus Feldkötter, Gema Ariceta, Carsten Bergmann, Reinhard Büttner, Anke Doyon, Ali Duzova, Heike Göbel, Dieter Haffner, Barbara Hero, Bernd Hoppe, Thomas Illig, Augustina Jankauskiene, Norman Klopp, Jens König, Mieczyslaw Litwin, Djalila Mekahli, Bruno Ranchin, Anja Sander, Sara Testa, Lutz T. Weber, Dorota Wicher, Ayse Yuzbasioglu, Klaus Zerres, Jörg Dötsch, Franz Schaefer, Max C. Liebau, The ESCAPE Study Group, The GPN Study Group,
“Rationale, design and objectives of ARegPKD, a European ARPKD registry study”
BMC Nephrology 2015, 16:22  doi:10.1186/s12882-015-0002-z

Max C. Liebau*, Fabian Braun*, Katja Höpker, Claudia Weitbrecht, Valerie Bartels, Roman-Ulrich Müller, Susanne Brodesser, Moin A. Saleem, Thomas Benzing, Bernhard Schermer, Markus Cybulla, Christine E. Kurschat (* - equal contribution)
PLoS One. 2013 May 17;8(5):e63506. doi: 10.1371/journal.pone.0063506
"Dysregulated autophagy contributes to podocyte damage in Fabry's disease”

Claudia Dafinger*, Max C. Liebau*, Solaf Mohamed Elsayed*, Yorck Hellenbroich, Eugen Boltshauser, Georg C. Korenke, Francesca Fabretti, Andreas Robert Janecke, Inga Ebermann, Gudrun Nürnberg, Peter Nürnberg, Friederike Koerber, Klaus Addicks, Ezzat Elsobky, Thomas Benzing, Bernhard Schermer, Hanno Jörn Bolz (* - equal contribution)
“Mutations in KIF7 link Joubert syndrome with Sonic Hedgehog signaling and microtubular dynamics”
Journal of Clinical Investigation, 2011 Jul 1;121(7):2662-7. doi: 10.1172/JCI43639.

Max C. Liebau*, Katja Höpker*, Roman U. Müller*, Ingolf Schmedding, Sibylle Zank, Benjamin Schairer, Francesca Fabretti, Martin Höhne, Malte P. Bartram, Claudia Dafinger, Matthias Hackl, Volker Burst, Sandra Habbig, Hanswalter Zentgraf, Andree Blaukat, Gerd Walz, Thomas Benzing, Bernhard Schermer               (* - equal contribution)
“Nephrocystin-4 regulates Pyk2-induced tyrosine phosphorylation of Nephrocystin-1 to control targeting to monocilia”
Journal of Biological Chemistry, 2011 Apr 22;286(16):14237-45,

Inga Ebermann*, Jennifer Phillips*, Max C. Liebau*, Robert K. Koenekoop, Bernhard Schermer, Irma Lopez, Ellen Schäfer, Anne-Francoise Roux, Claudia Dafinger, Antje Bernd, Eberhart Zrenner, Mireille Claustres, Bernardo Blanco, Gudrun Nürnberg, Peter Nürnberg, Rebecca Ruland, Monte Westerfield, Thomas Benzing, Hanno J. Bolz (* - equal contribution)
PDZD7 modifies the retinal phenotype in Usher syndrome and contributes to digenic disease”
Journal of Clinical Investigation 2010;120(6):1812–1823. doi:10.1172/JCI39715.

Katja Höpker*, Max C. Liebau*, Christian Friederichsohn, Rüdiger Waldherr, Thomas Benzing (* - equal contribution)
„Atypical Alport syndrome associated with a novel COL4A5 mutation”
Clinical Nephrology 2009 Mar; 71(3): 321-325.

Max C. Liebau, Sarah Grünert, Carolin Kayser, Jochen Raedecke, Peter Greiner, Karl-Ottfried Schwab
„Bauchschmerzen, Erbrechen und Diarrhö“
Monatsschrift Kinderheilkunde 2009 Feb; 157(2): 108-112.

Max C. Liebau, Andreas Gal, Andrea Superti-Furga, Heymut Omran, Martin Pohl
L1CAM mutation in a male with hydrocephalus and duplex kidneys”
Pediatric Nephrology 2007 Jul; 22(7): 1058-61.

Max C. Liebau, Detlev Lang, Joachim Böhm, Nicole Endlich, Martin J. Bek, Ian Witherden, Peter Mathieson, Moin A. Saleem, Hermann Pavenstädt, Karl-Georg Fischer
„Functional Expression of the Renin Angiotensin System in Human Podocytes.”
American Journal of Physiology Renal Physiology 2006 Mar; 290(3):F710-9.

Max C Liebau, Lutz T. Weber
„Proteinurie im Kindesalter“
Monatsschrift Kinderheilkunde (in press)

Max C Liebau, Roman-Ulrich Müller
“Kidney Week 2016 – Neues zu Zystennieren”
Der Nephrologe 2017, 12(1), 45-48

Kathrin Ebner, Klaus Zerres, Max C. Liebau
„Aktuelle Forschung auf dem Gebiet der seltenen Nierenerkrankungen am Beispiel der Autosomal Rezessiven Polyzystischen Nierenerkrankung (ARPKD)“
Nieren- und Hochdruckkrankheiten, 2016, Jahrgang 45, Nr. 11/2016, S. 425-431

Max C. Liebau
„Für Sie gelesen: Nieren aus der Petrischale.“
Der Nephrologe 2016, 11: 66.

Max C. Liebau, Sandra Habbig
“Zysten in der kindlichen Niere – Bedeutungen für das Erwachsenenalter”
DGfN – Mitteilungen der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie, 2015 (2): 22-27

Sandra Habbig, Max C. Liebau
“Ciliopathies - from rare inherited cystic kidney diseases to basic cellular function”
Mol Cell Pediatr. 2015 Dec;2(1):8. doi: 10.1186/s40348-015-0019-1. Epub 2015 May 19.

Max C. Liebau, Dieter Haffner
“Zystennieren im Kindesalter. Eine diagnostische und therapeutische Herausforderung.“
Monatsschrift Kinderheilkunde 2015 April, 163(4), pp 343-351

Max C. Liebau
Frontiers in Pediatrics, 2014 Jul 2:68. doi: 10.3389/fped.2014.00068. Epub 2014 July 1.
“An emerging molecular understanding and novel targeted treatment approaches in pediatric kidney diseases”

Kathrin Ebner, Max C. Liebau
„Autosomal rezessive polyzystische Nierenerkrankung - Klinik, therapeutische Optionen und neue Entwicklung“
Der Nephrologe  2014 Jul; 4:  312-318; 

Max C. Liebau, Andreas L. Serra
„Looking at the (w)hole: Magnet Resonance Imaging in Polycystic Kidney Disease”
Pediatric Nephrology 2013 Sep;28(9):1771-83. doi: 10.1007/s00467-012-2370-y.

Max C. Liebau, Thomas Benzing
„Neue Entwicklungen auf dem Gebiet der genetischen Nierenerkrankungen“
Deutsche Medizinische Wochenschrift 2011 May;136(19):1014-1020.

Max C. Liebau, Thomas Benzing, Volker Burst
„Pathogenese, Klinik und Therapie des nephrotischen Syndroms“
Der Nephrologe 2009 Sept; 4(5): 453-467

Agnes Hackl, Kathrin Mehler, Ingo Gottschalk, Anne Vierzig, Markus Eydam, Max C. Liebau, Regina Ensenauer, Lutz T. Weber, Sandra Habbig
“Disorders of fatty acid oxidation and autosomal recessive polycystic kidney disease – different clinical entities with comparable perinatal renal abnormalities”
Pediatric Nephrology 2017 Jan 12. doi: 10.1007/s00467-016-3556-5. [Epub ahead of print]

Agnes Hackl, Orsolya Cseprekál, Michaela Geßner M, Max C. Liebau, Sandra Habbig, Rasmus Ehren, Christoph Müller, Christina Taylan, Jörg Dötsch, Lutz T. Weber
Therapeutic Drug Monitoring. 2016 Apr;38(2):274-9. doi: 10.1097/FTD.0000000000000258.
“Mycophenolate-mofetil therapy in children with idiopathic nephrotic syndrome. Does therapeutic drug monitoring make a difference?”

Stefanie Weber, Anja K. Büscher, Henning Hagmann, Max C. Liebau, Christian Heberle, Michael Ludwig, Sabine Rath, Martin Alberer, Antje Beissert, Martin Zenker, Peter F. Hoyer, Martin Konrad, Hanns-Georg Klein, Julia Hoefele
“Dealing with the incidental finding of secondary variants by the example of SRNS patients undergoing targeted next-generation sequencing”
Pediatric Nephrology. 2016 Jan;31(1):73-81. doi: 10.1007/s00467-015-3167-6.

Lisa M. Guay-Woodford, John J. Bissler, Michael C. Braun, Detlef Bockenhauer, Melissa A. Cadnapaphornchai, Katherine M. Dell, Larissa Kerecuk, Max C. Liebau, Maria H. Alonso-Peclet, Benjamin Shneider, Sukru Emre, Theo Heller, Binita M. Kamath, Karen F. Murray, Kenneth Moise, Eric E. Eichenwald, Jacquelyn Evans, Roberta L. Keller, Louise Wilkins-Haug, Carsten Bergmann, Meral Gunay-Aygun, Stephen R. Hooper, Kristina K. Hardy, Erum A. Hartung, Randi Streisand, Ronald Perrone, and Marva Moxey-Mims
“Consensus Expert Recommendations for the Diagnosis and Management of Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease: Report of an International Conference.”
The Journal of Pediatrics. 2014 Sep;165(3):611-7. doi: 10.1016/j.jpeds.2014.06.015.

Anne Dettmar, Elisabeth Binder, Friederike Greiner, Max C. Liebau, Christine Kurschat, Therese Jungraithmayr, Moin Saleem, Claus-Peter Schmitt, Elisabeth Feifel, Dorothea Orth-Hoeller, Markus Kemper, Mark Pepys, Reinhard Würzner, Jun Oh
“Protection of human podocytes from Shiga toxin 2-induced phosphorylation of mitogen-activated protein kinases and apoptosis by human serum amyloid P component“
Infection and Immunity. 2014 May;82(5):1872-9. doi: 10.1128/IAI.01591-14.

Malte P. Bartram, Martin Höhne, Claudia Dafinger, Linus A. Völker, Heike Göbel, Hella Brönneke, Volker Burst, Max C. Liebau, Thomas Benzing, Bernhard Schermer, Roman-Ulrich Müller
"Conditional loss of kidney microRNAs results in congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT)"
Journal Molecular Medicine (Berl). 2013 Jun;91(6):739-48. doi: 10.1007/s00109-013-1000-x.

Katja Höpker, Henning Hagmann, Safiya Khurshid, Shuhua Chen, Pia Hasskamp, Tamina Seeger-Nukpezah, Katharina Schilberg, Lukas Heukamp, Tobias Lamkemeyer, Martin Sos, Roman Thomas, Drew Lowery, Matthias Fischer, Frederik Roels, Max C. Liebau, Ulrike Resch, Tülay Kisner, Fabian Röther, Malte Philipp Bartram, Roman Ulrich Müller, Francesca Fabretti, Peter Kurschat, Björn Schumacher, René Medema, Michael Bruce Yaffe, Bernhard Schermer, Hans Christian Reinhardt, Thomas Benzing
“AATF/Che1 acts as a phosphorylation-dependent molecular modulator to repress p53-driven apoptosis”
EMBO Journal. 2012 Oct 17;31(20):3961-75. doi: 10.1038/emboj.2012.236.

Moumita Chaki, Rannar Airik, Amiya K. Ghosh, Rachel H. Giles, Rui Chen, Gisela G. Slaats, Hui Wang, Toby W. Hurd, Weibin Zhou, Andrew Cluckey, Heon Yung Gee, Gokul Ramaswami, Chen-Jei Hong, Bruce A. Hamilton, Igor Červenka, Ranjani Sri Ganji, Vitezslav Bryja, Heleen H. Arts, Jeroen van Reeuwijk, Machteld M. Oud, Stef J.F. Letteboer, Ronald Roepman, Hervé Husson, Oxana Ibraghimov-Beskrovnaya, Takayuki Yasunaga, Gerd Walz, Lorraine Eley, John A. Sayer, Bernhard Schermer, Max C. Liebau, Thomas Benzing, Stephanie Le Corre, Iain Drummond, Sabine Janssen, Susan J. Allen, Sivakumar Natarajan, John F. O’Toole, Massimo Attanasio, Sophie Saunier, Corinne Antignac, Robert K. Koenekoop, Huanan Ren, Irma Lopez, Ahmet Nayir, Corinne Stoetzel, Helene Dollfus, Rustin Massoudi, Joseph G. Gleeson, Sharon P. Andreoli, Dan G. Doherty, Anna Lindstrad, Christelle Golzio, Nicholas Katsanis, Lars Pape, Emad B. Abboud, Ali A. Al-Rajhi, Richard A. Lewis, Heymut Omran, Eva Y.-H.P. Lee, Shaohui Wang, JoAnn M. Sekiguchi, Rudel Saunders, Colin A. Johnson, Elizabeth Garner, Katja Vanselow, Jens S. Andersen, Joseph Shlomai, Gudrun Nurnberg, Peter Nurnberg, Shawn Levy, Agata Smogorzewska, Edgar A. Otto, Friedhelm Hildebrandt
“Exome capture reveals ZNF423 and CEP164 mutations, linking renal ciliopathies to DNA damage response signalling”
Cell. 2012 Aug 3;150(3):533-48. doi: 10.1016/j.cell.2012.06.028.

Tamina Seeger-Nukpezah, Max C. Liebau, Katja Hoepker, Tobias Lamkemeyer, Thomas Benzing, Erica A. Golemis, Bernhard Schermer
“The centrosomal kinase Plk1 localizes to the transition zone of primary cilia and induces phosphorylation of Nephrocystin-1”
PLoS One. 2012;7(6):e38838. doi: 10.1371/journal.pone.0038838.

Lori Borgal, Sandra Habbig, Julia Hatzold, Max C. Liebau, Claudia Dafinger, Ilinca Saracea, Matthias Hammerschmidt, Thomas Benzing, Bernhard Schermer
“The ciliary protein NPHP4 translocates the canonical Wnt-regulator Jade-1 to the nucleus to negatively regulate beta-catenin signaling”
Journal of Biological Chemistry. 2012 Jul 20;287(30):25370-80.

Sandra Habbig, Malte P. Bartram, Roman U. Müller, Ricarda Schwarz, Nikolaos Andriopoulos, Martin Hoehne, Volker Burst, Max C. Liebau, H. Christian Reinhardt, Thomas
Benzing, and Bernhard Schermer
“NPHP4, a cilia-associated protein, negatively regulates the Hippo pathway"
Journal of Cell Biology, 2011 May 16;193(4):633-42.

Gregor Pache, Christina Schafer, Steffen Wiesemann, Erik Springer, Max Liebau, Hans Christian Reinhardt, Christian August, Hermann Pavenstadt, Martin J. Bek
„Upregulation of Id-1 via BMP-2 receptors induces reactive oxygen species in podocytes.”
American Journal of Physiology Renal Physiology 2006 Sep; 291(3):F654-62.

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