Polyzystische Nierenerkrankung im Kindesalter und andere Ziliopathien

Polycystic Kidney Disease

Polyzystische Nierenerkrankung (ARPKD, engl. Polycystic Kidney Disease) gehören zu den häufigsten und schwerwiegendsten pädiatrisch-nephrologischen Krankheitsbilder und zu den häufigen Ursachen einer dialyseflichtigen chronischen Niereninsuffizienz im Kindesalter. Ausgehend von den Nierentubuli bilden sich bei den polyzystischen Nierenerkrankungen innerhalb der Niere flüssigkeitsgefüllte Zysten, die zusammen mit einer Anreicherung von Bindegewebe in der Niere zu einem Funktionsverlust der Nieren führen.

Priv.-Doz. Dr. Max Christoph Liebau

Priv.-Doz. Dr. Max Christoph Liebau

Leiter Polyzystische Nierenerkrankung im Kindesalter und andere Ziliopathien

Während die autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) üblicherweise erst im Erwachsenenalter zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führt, ist die autosomal rezessive polyzystische Nierenerkrankung (ARPKD) üblicherweise eine Erkrankung des Kindesalters. Die ADPKD wird durch Mutationen in den Genen PKD, PKD2, GANAB und DNAJB11 hervogerufen. Ursache der ARPKD sind in den meisten Fälle Mutationen im PKHD1-Gen, welches für das Protein Fibrozystin kodiert ein großes Transmembranprotein, dessen zelluläre Funktion nur unzureichend verstanden ist. Kürzlich konnten in besonderen Fällen Mutationen in DZIP1L und PMM2 als Ursache der ARPKD.

Das übergeordnete Ziel unserer Gruppe ist es, die molekularen Mechanismen der Zystenbildung und Nierenfibrose im Rahmen zystischer Nierenerkrankungen besser zu verstehen. Unser Hauptaugenmerk gilt dabei der Funktion von Fibrozystin und Fibrozystin-assoziierten Proteinen in der Zelle. Ähnlich wie andere Genprodukte, die bei zystischen Nierenerkrankungen betroffen sind, ist Fibrozystin in Zellen an den sogenannten primären Zilien lokalisiert. Diese Zilien sind kleine, haarähnlichen Ausläufer der Zelle, die sich von der Membran nach extrazellulär vorwölben, am ehesten als eine Art Antenne der Außenwahrnehmung einer Zelle dienen und zahlreiche intrazellluläre Signalwege regulieren. Durch unterschiedliche Screening-Versuche konnten wir mehrere interessante Kandidaten für Bestandteile des FC-Proteinkomplexes identifizieren und charakterisieren aktuell die Bedeutung dieser Proteine in vitro und in vivo. Neben der spezifischen Pathophysiologie der ARPKD untersuchen wir in enger Kooperation mit dem Nephrologischen Forschungslabor der Klinik II für Innere Medizin daher auch übergeordnete generelle molekulare Mechanismen der Krankheitsentstehung bei Ziliopathien.

In Ergänzung zu unseren zellbiologischen Arbeiten liegt ein weiterer Schwerpunkt unseres Interesses auf der klinischen Charakterisierung von PKD-Patienten.

Patienten mit einer ARPKD zeigen eine große klinische Variabilität, deren Ursachen bisher nicht gut verstanden sind. Detaillierte Daten zum Langzeitverlauf der insgesamt seltenen ARPKD sind rar,bisherige Therapieansätze sind symptomorientiert und beruhen bisher auf Expertenmeinung. Zur besseren Charakterisierung, zur Erfassung von Langzeitdaten und zur Beurteilung bisheriger therapeutischer Ansätze wurde von uns kürzlich mit der Unterstützung der deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Nephrologie (GPN) und dem ESCAPE-Netzwerk (European Study Consortium for Chronic Kidney Disorders Affecting Pediatric Patients) eine europäische Registerstudie initiiert (www.aregpkd.org), in der die klinischen Verläufe von ARPKD-Patienten pro- und retrospektiv sowiepseudonymisiert in einer web-basierten Datenbank zusammengetragen werden. Diese Registerstudie kann die Grundlage für erste klinische Studien zur ARPKD darstellen und mit der assoziierten Biobank Ansatzpunkt für translationale Forschungsprojekte liefern. In einem ähnlichen Ansatz haben wir zudem in Zusammenarbeit mit Prof. D. Mekahli (Leuven, Belgien) die pädiatrische ADPKD Registerstudie ADPedKD etabliert (www.adpedkd.org). Das Ziel von ADPedKD ist es Marker für einen raschen Verlauf einer ADPKD im Kindesalter zu identifizieren, als Basis für mögliche therapeutische Interventionen im Kindes- und Jugendalter.

Das Team

Dr. Kathrin Burgmaier
Dr. nat. med. Claudia Dafinger
Sophie Haumann
Dr. Stefan Kohl
Büsra Yildirim

Abdelaziz Akarkach
Giulia Berger
Joy Brandt
Leonie Brinker
Dominica Labus
Nora Liekenbrock
Amrei Mandel

Veröffentlichungen

Ausgewählte Publikationen Max Christoph Liebau

  1. Burgmaier K, Brandt J, Shroff R, Witters P, Weber LT, Dötsch J, Schaefer F, Mekahli D, Liebau MC. “Gastrostomy tube insertion in pediatric patients with autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD): current practice.”; Frontiers in Pediatrics (accepted for publication)

  2. Dafinger C, Rinschen MM, Borgal L, Ehrenberg C, Basten SG, Franke M, Höhne M, Rauh M, Göbel H, Wunderlich FT, Peters DJM, Tasche D, Mishra T, Habbig S, Dötsch J, Müller RU, Brüning JC, Persigehl T, Giles RH, Benzing T, Schermer B, Liebau MC. “Targeted deletion of the AAA-ATPase Ruvbl1 in mice disrupts ciliary integrity and causes renal disease and hydrocephalus”; Experimental Molecular Medicine (in press)

  3. Burgmaier K, Kunzmann K, Ariceta G, Bergmann C, Buescher AK, Burgmaier M, Dursun I, Duzova A, Eid L, Feldkoetter M, Gessner M, Gokce I, Haffner D, Hooman N, Hoppe B, Jankauskiene A, Klaus G, König J, Litwin M, Massella L, Mekahli D, Melek E, Mir S, Pape L, Prikhodina L, Ranchin B, Schild R, Seeman T, Sever L, Shroff R, Soliman NA, Stabouli S, Stanczyk M, Tabel Y, Taranta-Janusz K, Testa S, Thumfart J, Topaloglu R, Weber LT, Wicher D, Wühl E, Wygoda S, Yilmaz A, Zachwieja K, Zagozdzon I, Zerres K, ESCAPE Study Group, GPN Study Group, Dötsch J, Schaefer F, Liebau MC for the ARegPKD consortium. “Risk Factors for Early Dialysis Dependency in ARPKD”; Journal of Pediatrics 2018 May 9. pii: S0022-3476(18)30424-4. doi: 10.1016/j.jpeds.2018.03.052. [Epub ahead of print] 

  4. Höhne M, Frese CK, Grahammer F, Dafinger C, Ciarimboli G, Butt L, Binz J, Hackl MJ, Rahmatollahi M, Kann M, Schneider S, Altintas MM, Schermer B, Reinheckel T, Göbel H, Reiser J, Huber TB, Kramann R, Seeger-Nukpezah T, Liebau MC, Beck BB, Benzing T, Beyer A, Rinschen MM. “Individual nephron proteomes connect morphology and function in proteinuric kidney disease”; Kidney Int. 2018 Mar 9. pii: S0085-2538(18)30056-5. doi: 10.1016/j.kint.2017.12.012. [Epub ahead of print]

  5. Gimpel C, Avni FE, Bergmann C, Cetiner M, Habbig S, Haffner D, König J, Konrad M, Liebau MC, Pape L, Rellensmann G, Titieni A, von Kaisenberg C, Weber S, Winyard PJD, Schaefer F. “Perinatal Diagnosis, Management, and Follow-up of Cystic Renal Diseases: A Clinical Practice Recommendation With Systematic Literature Reviews.”; JAMA Pediatrics. 2018 Jan 1;172(1):74-86.

  6. Eich G, Bartosova M, Tischer C, Wlodkowski TT, Schaefer B, Pichl S, Kraewer N, Ranchin B, Vondrak K, Liebau MC, Hackert T, Schmitt CP. „Bicarbonate buffered peritoneal dialysis fluid upregulates angiopoietin-1 and promotes vessel maturation“; PLoS One. 2017 Dec 18;12(12):e0189903.

  7. Hackl A, Becker JU, Körner LM, Ehren R, Habbig S, Nüsken E, Nüsken KD, Ebner K, Liebau MC, Müller C, Pohl M, Weber LT. “Mycophenolate mofetil following glucocorticoid treatment in Henoch-Schönlein purpura nephritis: the role of early initiation and therapeutic drug monitoring”; Pediatric Nephrology (2017). doi.org/10.1007/s00467-017-3846-6 (Epub ahead of print)

  8. Ebner K, Liebau MC. “No general treatment recommendation for nephrectomy in prenatal suspicion of ARPKD”; Der Urologe, 2017 Nov;56,(11), 1465–1466

  9. DeRechter S, Kringen J, Janssens P, Liebau MC, Devriendt K, Levtchenko E, Bergmann C, Jouret F, Bammens B, Borry P, Schaefer F, Mekahli D. “Clinicians' attitude towards family planning and timing of diagnosis in autosomal dominant polycystic kidney disease”; PLoS One. 2017 Sep 29;12(9):e0185779.

  10. Ebner K, Dafinger C, Ortiz-Bruechle N, Koerber F, Schermer B, Benzing T, Dötsch J, Zerres K, Weber LT, Beck B, Liebau MC. “Challenges in establishing genotype-phenotype correlations in ARPKD: Case report on a toddler with two severe PKHD1 mutations”; Pediatric Nephrology 2017 Jul;32(7):1269-1273.

  11. Ebner K, Reintjes N, Feldkötter M, Körber F, Nagel M, Dötsch J, Hoppe B, Weber LT, Beck B, Liebau MC. „A case report on the exceptional conincidence of two inherited renal disorders: ADPKD and Alport syndrome”; Clinical Nephrology 2017 Jul;88(1):45-51.

  12. Loos S, Aulbert W, Hoppe B, Ahlenstiel T, Kranz B, Wahl C, Staude H, Humberg A, Benz K, Krause M, Pohl M, Liebau MC, Lemke J, Beringer O, Müller D, Härtel C, Wigger M, Vester U, Konrad M, Haffner D, Pape L, Oh J, Kemper MJ. “Intermediate Follow-up of Pediatric Patients with Hemolytic Uremic Syndrome during the 2011 Outbreak Caused by E. coli O104:H4”; Clinical Infectious Diseases 2017 Jun 15;64(12):1637-1643.

  13. Hackl A, Mehler K, Gottschalk I, Vierzig A, Eydam M, Liebau MC, Ensenauer R, Weber LT, Habbig S. “Disorders of fatty acid oxidation and autosomal recessive polycystic kidney disease – different clinical entities with comparable perinatal renal abnormalities”; Pediatric Nephrology 2017 May;32(5):791-800.

  14. Ebner K, Schaefer F, Liebau MC, The ARegPKD consortium. “Recent Progress of the ARegPKD Registry Study on Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease”; Frontiers in Pediatrics. 2017 Feb 16;5:18.

  15. Taylan C, Goebel H, Beck BB, Dötsch J, Nuesken KD, Hoppe B, Weber LT, Liebau MC. „Anuria on the second day following kidney transplantation“; American Journal of Kidney Disease. 2016 Dec;68(6):A18-A21

  16. Hackl A, Cseprekál O, Geßner M, Liebau MC, Habbig S, Ehren R, Müller C, Taylan C, Dötsch J, Weber LT. “Mycophenolate-mofetil therapy in children with idiopathic nephrotic syndrome. Does therapeutic drug monitoring make a difference?”; Therapeutic Drug Monitoring. 2016 Apr;38(2):274-9.

  17. Weber S, Büscher AK, Hagmann H, Liebau MC, Heberle C, Ludwig M, Rath S, Alberer M, Beissert A, Zenker M, Hoyer PF, Konrad M, Klein HG, Hoefele J. “Dealing with the incidental finding of secondary variants by the example of SRNS patients undergoing targeted next-generation sequencing”; Pediatric Nephrology. 2016 Jan;31(1):73-81.

  18. Ebner K, Feldkötter M, Ariceta G, Bergmann C, Büttner R, Doyon A, Duzova A, Göbel H, Haffner D, Hero B, Hoppe B, Illig T, Jankauskiene A, Klopp N, König J, Litwin M, Mekahli D, Ranchin B, Sander A, Testa S, Weber LT, Wicher D, Yuzbasioglu A, Zerres K, Dötsch J, Schaefer F, Liebau MC for The ESCAPE Study Group, The GPN Study Group. “Rationale, design and objectives of ARegPKD, a European ARPKD registry study”; BMC Nephrology 2015, 16:22

  19. Guay-Woodford LM, Bissler JJ, Braun MC, Bockenhauer D, Cadnapaphornchai MA, Dell KM, Kerecuk L, Liebau MC, Alonso-Peclet MH, Shneider B, Emre S, Heller T, Kamath BM, Murray KF, Moise K, Eichenwald EE, Evans J, Keller RL, Wilkins-Haug L, Bergmann C, Gunay-Aygun M, Hooper SR, Hardy KK, Hartung EA, Streisand R, Perrone R, and Moxey-Mims M. “Consensus Expert Recommendations for the Diagnosis and Management of Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease: Report of an International Conference.”; The Journal of Pediatrics. 2014 Sep;165(3):611-7.

  20. Dettmar A, Binder E, Greiner F, Liebau MC, Kurschat C, Jungraithmayr T, Saleem M, Schmitt CP, Feifel E, Orth-Hoeller D, Kemper M, Pepys M, Würzner R, Oh J. “Protection of human podocytes from Shiga toxin 2-induced phosphorylation of mitogen-activated protein kinases and apoptosis by human serum amyloid P component“; Infection and Immunity. 2014 May;82(5):1872-9.

  21. Liebau MC*, Braun F*, Höpker K, Weitbrecht C, Bartels V, Müller RU, Brodesser S, Saleem MA, Benzing T, Schermer B, Cybulla M, Kurschat CE. (* - geteilte Erstautorenschaft) “Dysregulated autophagy contributes to podocyte damage in Fabry's disease”; PLoS One. 2013 May 17;8(5):e63506.

  22. Bartram MP, Höhne M, Dafinger C, Völker LA, Göbel H, Brönneke H, Burst V, Liebau MC, Benzing T, Schermer B, Müller RU. "Conditional loss of kidney microRNAs results in congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT)"; Journal Molecular Medicine (Berl). 2013 Jun;91(6):739-48.

  23. Höpker K, Hagmann H, Khurshid S, Chen S, Hasskamp P, Seeger-Nukpezah T, Schilberg K, Heukamp L, Lamkemeyer T, Sos ML, Thomas RK, Lowery D, Roels F, Fischer M, Liebau MC, Resch U, Kisner T, Röther F, Bartram MP, Müller RU, Fabretti F, Kurschat P, Schumacher B, Gaestel M, Medema RH, Yaffe MB, Schermer B, Reinhardt HC, Benzing T. “AATF/Che1 acts as a phosphorylation-dependent molecular modulator to repress p53-driven apoptosis”; EMBO Journal. 2012 Oct 17;31(20):3961-75.

  24. Chaki M, Airik R, Ghosh AK, Giles RH, Chen R, Slaats GG, Wang H, Hurd TW, Zhou W, Cluckey A, Gee HY, Ramaswami G, Hong CJ, Hamilton BA, Cervenka I, Ganji RS, Bryja V, Arts HH, van Reeuwijk J, Oud MM, Letteboer SJ, Roepman R, Husson H, Ibraghimov-Beskrovnaya O, Yasunaga T, Walz G, Eley L, Sayer JA, Schermer B, Liebau MC, Benzing T, Le Corre S, Drummond I, Janssen S, Allen SJ, Natarajan S, O'Toole JF, Attanasio M, Saunier S, Antignac C, Koenekoop RK, Ren H, Lopez I, Nayir A, Stoetzel C, Dollfus H, Massoudi R, Gleeson JG, Andreoli SP, Doherty DG, Lindstrad A, Golzio C, Katsanis N, Pape L, Abboud EB, Al-Rajhi AA, Lewis RA, Omran H, Lee EY, Wang S, Sekiguchi JM, Saunders R, Johnson CA, Garner E, Vanselow K, Andersen JS, Shlomai J, Nurnberg G, Nurnberg P, Levy S, Smogorzewska A, Otto EA, Hildebrandt F. “Exome capture reveals ZNF423 and CEP164 mutations, linking renal ciliopathies to DNA damage response signalling”; Cell. 2012 Aug 3;150(3):533-48.

  25. Seeger-Nukpezah T, Liebau MC, Hoepker K, Lamkemeyer T, Benzing T, Golemis EA, Schermer B. “The centrosomal kinase Plk1 localizes to the transition zone of primary cilia and induces phosphorylation of Nephrocystin-1”; PLoS One. 2012;7(6):e38838.

  26. Borgal L, Habbig S, Hatzold J, Liebau MC, Dafinger C, Saracea I, Hammerschmidt M, Benzing T, Schermer B. “The ciliary protein NPHP4 translocates the canonical Wnt-regulator Jade-1 to the nucleus to negatively regulate beta-catenin signaling”; Journal of Biological Chemistry. 2012 Jul 20;287(30):25370-80.

  27. Dafinger C*, Liebau MC*, Elsayed SM*, Hellenbroich Y, Boltshauser E, Korenke GC, Fabretti F, Janecke AR, Ebermann I, Nürnberg G, Nürnberg P, Koerber F, Addicks K, Elsobky E, Benzing T, Schermer B, Bolz HJ. (* - geteilte Erstautorenschaft) “Mutations in KIF7 link Joubert syndrome with Sonic Hedgehog signaling and microtubular dynamics”; Journal of Clinical Investigation, 2011 Jul 1;121(7):2662-7.

  28. Habbig S, Bartram MP, Müller RU, Schwarz R, Andriopoulos N, Hoehne M, Burst V, Liebau MC, Reinhardt HV, Benzing T and Schermer B. “NPHP4, a cilia-associated protein, negatively regulates the Hippo pathway”; Journal of Cell Biology, 2011 May 16;193(4):633-42.

  29. Liebau MC*, Höpker K*, Müller RU*, Schmedding I, Zank S, Schairer B, Fabretti F, Höhne M, Bartram MP, Dafinger C, Hackl M, Burst V, Habbig S, Zentgraf H, Blaukat A, Walz G, Benzing T, Schermer B. (* - geteilte Erstautorenschaft) “Nephrocystin-4 regulates Pyk2-induced tyrosine phosphorylation of Nephrocystin-1 to control targeting to monocilia”; Journal of Biological Chemistry, 2011 Apr 22;286(16):14237-45.

  30. Ebermann I*, Phillips JB*, Liebau MC*, Koenekoop RK, Schermer B, Lopez I, Schäfer E, Roux AF, Dafinger C, Bernd A, Zrenner E, Claustres M, Blanco B, Nürnberg G, Nürnberg P, Ruland R, Westerfield M, Benzing T, Bolz HJ.  (* - geteilte Erstautorenschaft) “PDZD7 modifies the retinal phenotype in Usher syndrome and contributes to digenic disease”; Journal of Clinical Investigation 2010;120(6):1812–1823.

  31. Höpker K*, Liebau MC*, Friederichsohn C, Waldherr R, Benzing T. (* - geteilte Erstautoren-schaft) „Atypical Alport syndrome associated with a novel COL4A5 mutation”; Clinical Nephrology 2009 Mar; 71(3): 321-325.

  32. Liebau MC, Grünert S, Kayser C, Raedecke J, Greiner P, Schwab KO. „Bauchschmerzen, Erbrechen und Diarrhö“; Monatsschrift Kinderheilkunde 2009 Feb; 157(2): 108-112.

  33. Liebau MC, Gal A, Superti-Furga A, Omran H, Pohl M. „L1CAM mutation in a male with hydrocephalus and duplex kidneys”; Pediatric Nephrology 2007 Jul; 22(7): 1058-61.

  34. Pache G, Schafer C, Wiesemann S, Springer E, Liebau M, Reinhardt HC, August C, Pavenstadt H, Bek MJ. „Upregulation of Id-1 via BMP-2 receptors induces reactive oxygen species in podocytes.” American Journal of Physiology Renal Physiology 2006 Sep; 291(3):F654-62.

  35. Liebau MC, Lang D, Böhm J, Endlich N, Bek MJ, Witherden I, Mathieson P, Saleem MA, Pavenstädt H, Fischer KG. „Functional Expression of the Renin Angiotensin System in Human Podocytes.” American Journal of Physiology Renal Physiology 2006 Mar; 290(3):F710-9.
Nach oben scrollen