Experimentelle Pneumologie - Translationale Experimentelle Pädiatrie

Molecular Programming of Lung Disease (MPLD)

Das Konzept der Perinatalen Programmierung besagt, dass Einflüsse in einem sensitiven Zeitfenster der Entwicklung langfristige Auswirkung auf Struktur und Funktion der Lunge haben und für chronische Lungenerkrankungen prädisponieren.

Unser übergeordnetes Ziel ist es, ein besseres Verständnis für die molekularen Mechanismen, die Lungenwachstum steuern und durch perinatale Einflussfaktoren beeinflusst werden zu erlangen, um neue präventive Strategien gegen den frühen Ursprung chronischer Lungenerkrankungen zu entwickeln.

Die Arbeitsgruppe Translationale Experimentelle Pädiatrie - Experimentelle Pneumologie untersucht insbesondere die funktionelle Rolle mechanischer Beatmung und Sauerstoff sowie metabolische Einflüsse wie mütterliche Adipositas im frühen „perinatalen“ Ursprung chronischer Lungenerkrankungen.

  • Mechanische Beatmung und Sauerstoffgabe sind zwar lebensrettende Maßnahmen bei Frühgeborenen, induzieren aber eine chronische Lungenerkrankung, die als Bronchopulmonale Dysplasie (BPD) bekannt ist. Charakteristika der BPD sind insbesondere eine reduzierte Alveolen- und Mikrogefäßbildung sowie fibroproliferative Prozesse. BPD betrifft mehr als 30% der Frühgeborenen und ist ein Risikofaktor später Emphysem, COPD oder pulmonal arterieller Hypertonie zu entwickeln.
  • Adipositas ist ein stetig zunehmendes gesundheitliches sowie sozioökonomisches Problem. Wir konnten zeigen, dass früh postnatales Übergewicht die Lungenentwicklung beeinflusst und zu einem Asthma-ähnlichen Krankheitsbild führt. Gestörte metabolische Einflüsse, wie sie bei mütterlicher Adipositas vorliegen, sind als Risikofaktor für diese Lungenveränderungen identifiziert worden (Metabolische Programmierung). Im Fokus aktueller Studien steht nun der Einfluss mütterlicher Adipositas auf die Lungenentwicklung sowie die Interaktion zwischen Fettgewebe und Lunge.  

Unser Forschungsschwerpunkt liegt zum einen auf der Untersuchung molekularer Mechanismen, welche die Alveolarisation, Bronchogenese und pulmonale Angiogenese steuern. Zum anderen beabsichtigen wir, neue Signalwege aufzudecken, welche Perinatale (Metabolische) Programmierung von chronischen Lungenerkrankungen induzieren, um präventive und therapeutische Strategien zu entwickeln.

Wir nutzen neben experimentellen Modellen diätetischer Intervention und postnataler Hyperoxie auch ein einzigartiges Modell der ventilations-induzierten Lungenschädigung neugeborener Mäuse, welches gemeinsam mit Prof. Dr. Bland (Stanford University) etabliert wurde. Die phänotypische Charakterisierung erfolgt anhand morphometrischer Analysen sowie  Lungenfunktionstestungen. Zur Erforschung zentraler Signalwege wird eine Vielzahl molekularbiologischer Techniken angewandt. Darüber hinaus wird anhand von Zellkulturen die funktionelle Rolle von Sauerstoff sowie mechanischen Kräften auf das Überleben und die Differenzierung von Zellen untersucht. Die Translation in die Klinik ist durch eine enge Zusammenarbeit mit unserer Klinik angestrebt.

    Laufende Projekte

    Mechanismen und Therapie der Bronchopulmonalen Dysplasie (BPD)

    • Molekulare Mechanismen der Alveolarisation und Angiogenese in der ventilations- und sauerstoffinduzierten Lungenschädigung der neugeborenen Maus
    • Alveoläre Regeneration nach akuter Lungenschädigung
    • Identifizierung neuer therapeutischer Ansätze zur Behandlung der BPD

    Perinataler metabolischer Ursprung chronischer Lungenerkrankungen

    • Mütterliche Adipositas und metabolische Programmierung von Lungenstruktur und Lungenfunktion
    • Rolle metabolischer Einflüsse auf die Pathogenese kardiopulmonaler und renaler Erkrankungen 

    Das Team

    Centina Kuiper-Makris, M.D.
    Dr. med. Robert Körner
    Dr. nat. med. Jasmine Mohr
    Dr. rer. nat. Jaco Selle
    Jan-Christoph Thomassen
    Dharmesh Hirani, M.Sc., Ph.D. Student
    Vanessa Jentgen, cand. vet. med.
    Rebecca Brückner, Studienassistenz, KIRA-Studie [Deutsches Zentrum für Lungenforschung (DZL)]
    Christina Vohlen, Biologielaborantin
    Rebecca Wilke, Biologisch technische Assisistentin

    Publikationen seit 2012

    Will JP, Hirani DV, Thielen F, Klein F, Vohlen C, Dinger K, Dotsch J, Alejandre-Alcazar MA (2019) Strain-dependent effects on lung structure, matrix remodeling and Stat3/Smad2 signaling in C57BL/6N and C57BL/6J mice after neonatal hyperoxia. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. doi:10.1152/ajpregu.00286.2018

    Fischer J, Balleisen J, Holzki J, Cernaianu G, Alejandre Alcazar MA, Dubbers M (2019) Tracheoscopic Findings and Their Impact on Respiratory Symptoms in Children with Esophageal Atresia. Eur J Pediatr Surg. doi:10.1055/s-0039-1683871

    Mohr J, Voggel J, Vohlen C, Dinger K, Dafinger C, Fink G, Gobel H, Liebau MC, Dotsch J, Alejandre Alcazar MA (2019) IL-6/Smad2 signaling mediates acute kidney injury and regeneration in a murine model of neonatal hyperoxia. FASEB J:fj201801875RR. doi:10.1096/fj.201801875RR

    Nawabi J, Vohlen C, Dinger K, Thangaratnarajah C, Klaudt C, Lopez Garcia E, Hirani DV, Haznedar-Karakaya P, Macheleidt I, Odenthal M, Nusken KD, Dotsch J, Alejandre Alcazar MA (2018) Novel functional role of GH/IGF1 in neonatal lung myofibroblasts and in rat lung growth after intrauterine growth restriction. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. doi:10.1152/ajplung.00413.2017

    Alejandre Alcazar MA, Kaschwich M, Ertsey R, Preuss S, Milla C, Mujahid S, Masumi J, Khan S, Mokres LM, Tian L, Mohr J, Hirani DV, Rabinovitch M, Bland RD (2018) Elafin treatment rescues EGFR-Klf4 signaling and lung cell survival in ventilated newborn mice. Am J Respir Cell Mol Biol. doi:10.1165/rcmb.2017-0332OC

    Dinger K, Mohr J, Vohlen C, Hirani D, Hucklenbruch-Rother E, Ensenauer R, Dotsch J, Alejandre Alcazar MA (2018) Intraperitoneal Glucose Tolerance Test, Measurement of Lung Function, and Fixation of the Lung to Study the Impact of Obesity and Impaired Metabolism on Pulmonary Outcomes. J Vis Exp (133). doi:10.3791/56685

    Thomassen JC, Mueller MI, Alejandre Alcazar MA, Rietschel E, van Koningsbruggen-Rietschel S (2018) Effect of Lumacaftor/Ivacaftor on glucose metabolism and insulin secretion in Phe508del homozygous cystic fibrosis patients. J Cyst Fibros 17 (2):271-275. doi:10.1016/j.jcf.2017.11.016

    Kasper P, Vohlen C, Dinger K, Mohr J, Hucklenbruch-Rother E, Janoschek R, Koth J, Matthes J, Appel S, Dotsch J, Alejandre Alcazar MA (2017) Renal Metabolic Programming Is Linked to the Dynamic Regulation of a Leptin-Klf15 Axis and Akt/AMPKalpha Signaling in Male Offspring of Obese Dams. Endocrinology 158 (10):3399-3415. doi:10.1210/en.2017-00489

    Ferrari N, Bae-Gartz I, Bauer C, Janoschek R, Koxholt I, Mahabir E, Appel S, Alejandre Alcazar MA, Grossmann N, Vohlen C, Brockmeier K, Dotsch J, Hucklenbruch-Rother E, Graf C (2018) Exercise during pregnancy and its impact on mothers and offspring in humans and mice. J Dev Orig Health Dis 9 (1):63-76. doi:10.1017/S2040174417000617

    Bultmann-Mellin I, Dinger K, Debuschewitz C, Loewe KMA, Melcher Y, Plum MTW, Appel S, Rappl G, Willenborg S, Schauss AC, Jungst C, Kruger M, Dressler S, Nakamura T, Wempe F, Alejandre Alcazar MA, Sterner-Kock A (2017) Role of LTBP-4 in alveolarization, angiogenesis and fibrosis in lungs. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol:ajplung 00031 02017. doi:10.1152/ajplung.00031.2017

    Tojais NF, Cao A, Lai YJ, Wang L, Chen PI, Alcazar MAA, de Jesus Perez VA, Hopper RK, Rhodes CJ, Bill MA, Sakai LY, Rabinovitch M (2017) Codependence of Bone Morphogenetic Protein Receptor 2 and Transforming Growth Factor-beta in Elastic Fiber Assembly and Its Perturbation in Pulmonary Arterial Hypertension. Arterioscler Thromb Vasc Biol 37 (8):1559-1569. doi:10.1161/ATVBAHA.117.309696

    Thangaratnarajah C, Dinger K, Vohlen C, Klaudt C, Nawabi J, Lopez Garcia E, Kwapiszewska G, Dobner J, Nuesken KD, van Koningsbruggen-Rietschel S, von Hoersten S, Dotsch J, Alejandre Alcazar MA (2017) Novel role of NPY in neuro-immune interaction and lung growth after intrauterine growth restriction. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol:ajplung 00432 02016. doi:10.1152/ajplung.00432.2016

    Dinger K, Kasper P, Hucklenbruch-Rother E, Vohlen C, Jobst E, Janoschek R, Bae-Gartz I, van Koningsbruggen-Rietschel S, Plank C, Dotsch J, Alejandre Alcazar MA (2016) Early-onset obesity dysregulates pulmonary adipocytokine/insulin signaling and induces asthma-like disease in mice. Sci Rep 6:24168. doi:10.1038/srep24168

    Dotsch J, Alejandre-Alcazar M, Janoschek R, Nusken E, Weber LT, Nusken KD (2016) Perinatal programming of renal function. Curr Opin Pediatr 28 (2):188-194. doi:10.1097/MOP.0000000000000312
    Janoschek R, Bae-Gartz I, Vohlen C, Alcazar MA, Dinger K, Appel S, Dotsch J, Hucklenbruch-Rother E (2016) Dietary intervention in obese dams protects male offspring from WAT induction of TRPV4, adiposity, and hyperinsulinemia. Obesity (Silver Spring) 24 (6):1266-1273. doi:10.1002/oby.21486

    Bae-Gartz I, Janoschek R, Kloppe CS, Vohlen C, Roels F, Oberthur A, Alejandre Alcazar MA, Lippach G, Muether PS, Dinger K, Ferrari N, Graf C, Dotsch J, Hucklenbruch-Rother E (2015) Running Exercise in Obese Pregnancies Prevents IL-6 Trans-signaling in Male Offspring. Med Sci Sports Exerc. doi:10.1249/MSS.0000000000000835

    Diebold I, Hennigs JK, Miyagawa K, Li CG, Nickel NP, Kaschwich M, Cao A, Wang L, Reddy S, Chen PI, Nakahira K, Alcazar MA, Hopper RK, Ji L, Feldman BJ, Rabinovitch M (2015) BMPR2 preserves mitochondrial function and DNA during reoxygenation to promote endothelial cell survival and reverse pulmonary hypertension. Cell Metab 21 (4):596-608. doi:10.1016/j.cmet.2015.03.010

    Hilgendorff A, Parai K, Ertsey R, Navarro E, Jain N, Carandang F, Peterson J, Mokres L, Milla C, Preuss S, Alcazar MA, Khan S, Masumi J, Ferreira-Tojais N, Mujahid S, Starcher B, Rabinovitch M, Bland R (2015) Lung matrix and vascular remodeling in mechanically ventilated elastin haploinsufficient newborn mice. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 308 (5):L464-478. doi:10.1152/ajplung.00278.2014 ajplung.00278.2014 [pii]

    Alcazar MA, Dinger K, Rother E, Ostreicher I, Vohlen C, Plank C, Dotsch J (2014) Prevention of early postnatal hyperalimentation protects against activation of transforming growth factor-beta/bone morphogenetic protein and interleukin-6 signaling in rat lungs after intrauterine growth restriction. J Nutr 144 (12):1943-1951. doi:10.3945/jn.114.197657jn.114.197657 [pii]

    Appel S, Turnwald EM, Ankerne J, Wohlfarth M, Appel J, Rother E, Janoschek R, Alejandre Alcazar MA, Schnare M, Meissner U, Dotsch J (2015) Hypoxia-Mediated Soluble Fms-Like Tyrosine Kinase 1 Increase Is Not Attenuated in Interleukin 6-Deficient Mice. Reprod Sci 22 (6):735-742. doi:10.1177/1933719114557898

    Appel S, Turnwald EM, Alejandre-Alcazar MA, Ankerne J, Rother E, Janoschek R, Wohlfarth M, Vohlen C, Schnare M, Meissner U, and Dotsch J (2014) Leptin does not induce an inflammatory response in the murine placenta. Horm Metab Res 46: 384-389.

    Appel S, Turnwald EM, Alejandre-Alcazar MA, Ankerne J, Rother E, Janoschek R, Wohlfarth M, Vohlen C, Schnare M, Meissner U, Dotsch J (2014) Leptin does not induce an inflammatory response in the murine placenta. Horm Metab Res 46 (6):384-389. doi:10.1055/s-0034-1368710

    Lartey FM, Ahn GO, Ali R, Rosenblum S, Miao Z, Arksey N, Shen B, Colomer MV, Rafat M, Liu H, Alejandre-Alcazar MA, Chen JW, Palmer T, Chin FT, Guzman R, Loo BW, Jr., Graves E (2014) The relationship between serial [(18) F]PBR06 PET imaging of microglial activation and motor function following stroke in mice. Mol Imaging Biol 16 (6):821-829. doi:10.1007/s11307-014-0745-0

    Alejandre Alcazar MA, Ostreicher I, Appel S, Rother E, Vohlen C, Plank C, and Dotsch J. Developmental regulation of inflammatory cytokine-mediated Stat3 signaling: the missing link between intrauterine growth restriction and pulmonary dysfunction? J Mol Med (Berl) 90: 945-957, 2012.

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