Experimentelle Pneumologie - Translationale Experimentelle Pädiatrie

Molecular Programming of Lung Disease (MPLD)

Das Konzept der Perinatalen Programmierung besagt, dass Einflüsse in einem sensitiven Zeitfenster der Entwicklung langfristige Auswirkung auf Struktur und Funktion der Lunge haben und für chronische Lungenerkrankungen prädisponieren.

Unser übergeordnetes Ziel ist es, ein besseres Verständnis für die molekularen Mechanismen, die Lungenwachstum und Metabolismus steuern und durch perinatale Einflussfaktoren beeinflusst werden zu erlangen, um neue präventive Strategien gegen den frühen Ursprung chronischer Lungenerkrankungen zu entwickeln.

Prof. Dr. Dr. nat. med.--Alcazar-Miguel A. Alejandre
Prof. Dr. Dr. nat. med. Miguel A. Alejandre Alcazar

Professur für Translationale Experimentelle Pädiatrie

Die Arbeitsgruppe Translationale Experimentelle Pädiatrie untersucht insbesondere die funktionelle Rolle mechanischer Beatmung und Sauerstoff sowie metabolische Einflüsse wie mütterliche Adipositas im frühen „perinatalen“ Ursprung chronischer Lungenerkrankungen.

  • Mechanische Beatmung und Sauerstoffgabe sind zwar lebensrettende Maßnahmen bei Frühgeborenen, induzieren aber eine chronische Lungenerkrankung, die als Bronchopulmonale Dysplasie (BPD) bekannt ist. Charakteristika der BPD sind insbesondere eine reduzierte Alveolen- und Mikrogefäßbildung sowie fibroproliferative Prozesse. BPD betrifft mehr als 30% der Frühgeborenen und ist ein Risikofaktor später Emphysem, COPD oder pulmonal arterieller Hypertonie zu entwickeln.
  • Adipositas ist ein stetig zunehmendes gesundheitliches sowie sozioökonomisches Problem. Wir konnten zeigen, dass früh postnatales Übergewicht die Lungenentwicklung beeinflusst und zu einem Asthma-ähnlichen Krankheitsbild führt. Gestörte metabolische Einflüsse, wie sie bei mütterlicher Adipositas vorliegen, sind als Risikofaktor für diese Lungenveränderungen identifiziert worden (Metabolische Programmierung). Im Fokus aktueller Studien steht nun der Einfluss mütterlicher Adipositas auf die Lungenentwicklung sowie die Interaktion zwischen Fettgewebe und Lunge.  

Unser Forschungsschwerpunkt liegt zum einen auf der Untersuchung molekularer Mechanismen, welche die Alveolarisation, Bronchogenese und pulmonale Angiogenese steuern. Zum anderen beabsichtigen wir, neue Signalwege aufzudecken, welche Perinatale (Metabolische) Programmierung von chronischen Lungenerkrankungen induzieren, um präventive und therapeutische Strategien zu entwickeln.

Wir nutzen neben experimentellen Modellen diätetischer Intervention und postnataler Hyperoxie auch ein einzigartiges Modell der ventilations-induzierten Lungenschädigung neugeborener Mäuse, welches gemeinsam mit Prof. Dr. Bland (Stanford University) etabliert wurde. Die phänotypische Charakterisierung erfolgt anhand morphometrischer Analysen sowie  Lungenfunktionstestungen. Zur Erforschung zentraler Signalwege wird eine Vielzahl molekularbiologischer Techniken angewandt. Darüber hinaus wird anhand von Zellkulturen die funktionelle Rolle von Sauerstoff sowie mechanischen Kräften auf das Überleben und die Differenzierung von Zellen untersucht. Die Translation in die Klinik ist durch eine enge Zusammenarbeit mit unserer Klinik angestrebt.

    Laufende Projekte

    Mechanismen und Therapie der Bronchopulmonalen Dysplasie (BPD)

    • Molekulare Mechanismen der Alveolarisation und Angiogenese in der ventilations- und sauerstoffinduzierten Lungenschädigung der neugeborenen Maus
    • Alveoläre Regeneration nach akuter Lungenschädigung
    • Identifizierung neuer therapeutischer Ansätze zur Behandlung der BPD

    Perinataler metabolischer Ursprung chronischer Lungenerkrankungen

    • Mütterliche Adipositas und metabolische Programmierung von Lungenstruktur und Lungenfunktion
    • Rolle metabolischer Einflüsse auf die Pathogenese kardiopulmonaler und renaler Erkrankungen 
    Ausgewählte Publikationen der letzten fünf Jahre

    Trojan, T., M. A. Alejandre Alcazar, G. Fink, J. C. Thomassen, M. V. Maessenhausen, E. Rietschel, P. M. Schneider and S. van Koningsbruggen-Rietschel (2022). "The effect of TGF-β(1) polymorphisms on pulmonary disease progression in patients with cystic fibrosis." BMC Pulm Med 22(1): 183.

    Selle, J., K. Dinger, V. Jentgen, D. Zanetti, J. Will, T. Georgomanolis, C. Vohlen, R. Wilke, B. Kojonazarov, O. Klymenko, J. Mohr, V. K.-R. S, C. J. Rhodes, A. Ulrich, D. Hirani, T. Nestler, M. Odenthal, E. Mahabir, S. Nayakanti, S. Dabral, T. Wunderlich, J. Priest, W. Seeger, J. Dötsch, S. S. Pullamsetti and M. A. Alejandre Alcazar (2022). "Maternal and perinatal obesity induce bronchial obstruction and pulmonary hypertension via IL-6-FoxO1-axis in later life." Nat Commun 13(1): 4352.

    Obst, S., J. Herz, M. A. Alejandre Alcazar, S. Endesfelder, M. A. Möbius, M. Rüdiger, U. Felderhoff-Müser and I. Bendix (2022). "Perinatal Hyperoxia and Developmental Consequences on the Lung-Brain Axis." Oxid Med Cell Longev 2022: 5784146

    Hirani, D., C. M. Alvira, S. Danopoulos, C. Milla, M. Donato, L. Tian, J. Mohr, K. Dinger, C. Vohlen, J. Selle, V. K.-R. S, V. Barbarino, C. Pallasch, S. Rose-John, M. Odenthal, G. S. Pryhuber, S. Mansouri, R. Savai, W. Seeger, P. Khatri, D. Al Alam, J. Dötsch and M. A. Alejandre Alcazar (2022). "Macrophage-derived IL-6 trans-signalling as a novel target in the pathogenesis of bronchopulmonary dysplasia." Eur Respir J 59(2).

    Vohlen, C., J. Mohr, A. Fomenko, C. Kuiper-Makris, T. Grzembke, R. Aydogmus, R. Wilke, D. Hirani, J. Dötsch and M. A. Alejandre Alcazar (2021). "Dynamic Regulation of GH-IGF1 Signaling in Injury and Recovery in Hyperoxia-Induced Neonatal Lung Injury." Cells 10(11).

    Kasper, P., S. Breuer, T. Hoffmann, C. Vohlen, R. Janoschek, L. Schmitz, S. Appel, G. Fink, C. Hünseler, A. Quaas, M. Demir, S. Lang, H. M. Steffen, A. Martin, C. Schramm, M. Bürger, E. Mahabir, T. Goeser, J. Dötsch, E. Hucklenbruch-Rother and I. Bae-Gartz (2021). "Maternal Exercise Mediates Hepatic Metabolic Programming via Activation of AMPK-PGC1α Axis in the Offspring of Obese Mothers." Cells 10(5).

    Breuer, S., P. Kasper, C. Vohlen, R. Janoschek, T. Hoffmann, S. Appel, E. Müller-Limberger, A. Mesaros, S. Rose-John, C. Garbers, S. Müller, J. W. Lackmann, E. Mahabir, J. Dötsch, E. Hucklenbruch-Rother and I. Bae-Gartz (2021). "Brain-Restricted Inhibition of IL-6 Trans-Signaling Mildly Affects Metabolic Consequences of Maternal Obesity in Male Offspring." Nutrients 13(11).

    Thomassen, J. C., T. Trojan, M. Walz, C. Vohlen, G. Fink, E. Rietschel, M. A. Alejandre Alcazar and S. van Koningsbruggen-Rietschel (2021). "Reduced neutrophil elastase inhibitor elafin and elevated transforming growth factor-β(1) are linked to inflammatory response in sputum of cystic fibrosis patients with Pseudomonas aeruginosa." ERJ Open Res 7(3).

    Kuiper-Makris, C., D. Zanetti, C. Vohlen, L. Fahle, M. Müller, M. Odenthal, U. Felderhoff-Müser, J. Dötsch and M. A. Alejandre Alcazar (2020). "Mendelian randomization and experimental IUGR reveal the adverse effect of low birth weight on lung structure and function." Sci Rep 10(1): 22395.

    Bae-Gartz, I., P. Kasper, N. Großmann, S. Breuer, R. Janoschek, T. Kretschmer, S. Appel, L. Schmitz, C. Vohlen, A. Quaas, M. R. Schweiger, C. Grimm, A. Fischer, N. Ferrari, C. Graf, C. K. Frese, S. Lang, M. Demir, C. Schramm, G. Fink, T. Goeser, J. Dötsch and E. Hucklenbruch-Rother (2020). "Maternal exercise conveys protection against NAFLD in the offspring via hepatic metabolic programming." Sci Rep 10(1): 15424.

    Ubags, N. D. J., M. A. Alejandre Alcazar, S. G. Kallapur, S. Knapp, S. Lanone, C. M. Lloyd, R. E. Morty, C. Pattaroni, N. L. Reynaert, R. J. Rottier, H. H. Smits, W. A. A. de Steenhuijsen Piters, D. H. Strickland and J. J. P. Collins (2020). "Early origins of lung disease: towards an interdisciplinary approach." Eur Respir Rev 29(157).

    Polányi, L., C. M. Niessen, C. Vohlen, J. Stinn, T. Kretschmer, V. Jentgen, D. Hirani, S. V. Koningsbruggen-Rietschel, J. Dötsch and M. A. Alejandre Alcazar (2020). "Intrauterine growth restriction induces skin inflammation, increases TSLP and impairs epidermal barrier function." J Mol Med (Berl) 98(2): 279-289.

    Litzenburger, T., E. K. Huber, K. Dinger, R. Wilke, C. Vohlen, J. Selle, M. Kadah, T. Persigehl, C. Heneweer, J. Dötsch and M. A. Alejandre Alcazar (2020). "Maternal high-fat diet induces long-term obesity with sex-dependent metabolic programming of adipocyte differentiation, hypertrophy and dysfunction in the offspring." Clin Sci (Lond) 134(7): 921-939.

    Kuiper-Makris, C., J. Selle, E. Nüsken, J. Dötsch and M. A. Alejandre Alcazar (2021). "Perinatal Nutritional and Metabolic Pathways: Early Origins of Chronic Lung Diseases." Front Med (Lausanne) 8: 667315.

    Dinger, K., S. V. Koningsbruggen-Rietschel, J. Dötsch and M. A. Alejandre Alcazar (2020). "Identification of Critical Windows of Metabolic Programming of Metabolism and Lung Function in Male Offspring of Obese Dams." Clin Transl Sci 13(6): 1065-1070.

    Bae-Gartz, I., R. Janoschek, S. Breuer, L. Schmitz, T. Hoffmann, N. Ferrari, L. Branik, A. Oberthuer, C. S. Kloppe, S. Appel, C. Vohlen, J. Dötsch and E. Hucklenbruch-Rother (2019). "Maternal Obesity Alters Neurotrophin-Associated MAPK Signaling in the Hypothalamus of Male Mouse Offspring." Front Neurosci 13: 962.

    Will JP, Hirani DV, Thielen F, Klein F, Vohlen C, Dinger K, Dotsch J, Alejandre-Alcazar MA (2019) Strain-dependent effects on lung structure, matrix remodeling and Stat3/Smad2 signaling in C57BL/6N and C57BL/6J mice after neonatal hyperoxia. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. doi:10.1152/ajpregu.00286.2018

    Mohr J, Voggel J, Vohlen C, Dinger K, Dafinger C, Fink G, Gobel H, Liebau MC, Dotsch J, Alejandre Alcazar MA (2019) IL-6/Smad2 signaling mediates acute kidney injury and regeneration in a murine model of neonatal hyperoxia. FASEB J:fj201801875RR. doi:10.1096/fj.201801875RR

    Nawabi J, Vohlen C, Dinger K, Thangaratnarajah C, Klaudt C, Lopez Garcia E, Hirani DV, Haznedar-Karakaya P, Macheleidt I, Odenthal M, Nusken KD, Dotsch J, Alejandre Alcazar MA (2018) Novel functional role of GH/IGF1 in neonatal lung myofibroblasts and in rat lung growth after intrauterine growth restriction. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. doi:10.1152/ajplung.00413.2017

    Alejandre Alcazar MA, Kaschwich M, Ertsey R, Preuss S, Milla C, Mujahid S, Masumi J, Khan S, Mokres LM, Tian L, Mohr J, Hirani DV, Rabinovitch M, Bland RD (2018) Elafin treatment rescues EGFR-Klf4 signaling and lung cell survival in ventilated newborn mice. Am J Respir Cell Mol Biol. doi:10.1165/rcmb.2017-0332OC

    Kasper P, Vohlen C, Dinger K, Mohr J, Hucklenbruch-Rother E, Janoschek R, Koth J, Matthes J, Appel S, Dotsch J, Alejandre Alcazar MA (2017) Renal Metabolic Programming Is Linked to the Dynamic Regulation of a Leptin-Klf15 Axis and Akt/AMPKalpha Signaling in Male Offspring of Obese Dams. Endocrinology 158 (10):3399-3415. doi:10.1210/en.2017-00489

    Bultmann-Mellin I, Dinger K, Debuschewitz C, Loewe KMA, Melcher Y, Plum MTW, Appel S, Rappl G, Willenborg S, Schauss AC, Jungst C, Kruger M, Dressler S, Nakamura T, Wempe F, Alejandre Alcazar MA, Sterner-Kock A (2017) Role of LTBP-4 in alveolarization, angiogenesis and fibrosis in lungs. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol:ajplung 00031 02017. doi:10.1152/ajplung.00031.2017

    Tojais NF, Cao A, Lai YJ, Wang L, Chen PI, Alcazar MAA, de Jesus Perez VA, Hopper RK, Rhodes CJ, Bill MA, Sakai LY, Rabinovitch M (2017) Codependence of Bone Morphogenetic Protein Receptor 2 and Transforming Growth Factor-beta in Elastic Fiber Assembly and Its Perturbation in Pulmonary Arterial Hypertension. Arterioscler Thromb Vasc Biol 37 (8):1559-1569. doi:10.1161/ATVBAHA.117.309696

    Thangaratnarajah C, Dinger K, Vohlen C, Klaudt C, Nawabi J, Lopez Garcia E, Kwapiszewska G, Dobner J, Nuesken KD, van Koningsbruggen-Rietschel S, von Hoersten S, Dotsch J, Alejandre Alcazar MA (2017) Novel role of NPY in neuro-immune interaction and lung growth after intrauterine growth restriction. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol:ajplung 00432 02016. doi:10.1152/ajplung.00432.2016

    Das Team

    Projektkoordination
    Dr. rer. nat. Ruth Janoschek

    Junior-Arbeitsgruppenleiterin
    Dr. Inga Bae-Gartz

    Post Doktoranden
    Dr. rer. nat. Dharmesh Hirani
    Dr. Philipp Kasper 
    Ivana Mižik, PhD
    Dr. Laura Oberholz 
    Dr. Tobias Trojan 
    Dr. rer. nat. Jaco Selle
    Dr. Centina Kuiper-Makris

    Technische Assistenz
    Christina Vohlen (Biologielaborantin)
    Rebecca Wilke (biol. techn. Assistentin)

    Studierende
    Christoph Bartz    
    Clemens Nies
    Jill Cornelius    
    Fabian Brähler
    Samantha Krug

    Weitere Affiliationen und Kollaborationspartner