Das Konzept der Perinatalen Programmierung besagt, dass Einflüsse in einem sensitiven Zeitfenster der Entwicklung langfristige Auswirkung auf Struktur und Funktion der Lunge haben und für chronische Lungenerkrankungen prädisponieren.
Unser übergeordnetes Ziel ist es, ein besseres Verständnis für die molekularen Mechanismen, die Lungenwachstum und Metabolismus steuern und durch perinatale Einflussfaktoren beeinflusst werden zu erlangen, um neue präventive Strategien gegen den frühen Ursprung chronischer Lungenerkrankungen zu entwickeln.
Die Arbeitsgruppe Translationale Experimentelle Pädiatrie untersucht insbesondere die funktionelle Rolle mechanischer Beatmung und Sauerstoff sowie metabolische Einflüsse wie mütterliche Adipositas im frühen „perinatalen“ Ursprung chronischer Lungenerkrankungen.
- Mechanische Beatmung und Sauerstoffgabe sind zwar lebensrettende Maßnahmen bei Frühgeborenen, induzieren aber eine chronische Lungenerkrankung, die als Bronchopulmonale Dysplasie (BPD) bekannt ist. Charakteristika der BPD sind insbesondere eine reduzierte Alveolen- und Mikrogefäßbildung sowie fibroproliferative Prozesse. BPD betrifft mehr als 30% der Frühgeborenen und ist ein Risikofaktor später Emphysem, COPD oder pulmonal arterieller Hypertonie zu entwickeln.
- Adipositas ist ein stetig zunehmendes gesundheitliches sowie sozioökonomisches Problem. Wir konnten zeigen, dass früh postnatales Übergewicht die Lungenentwicklung beeinflusst und zu einem Asthma-ähnlichen Krankheitsbild führt. Gestörte metabolische Einflüsse, wie sie bei mütterlicher Adipositas vorliegen, sind als Risikofaktor für diese Lungenveränderungen identifiziert worden (Metabolische Programmierung). Im Fokus aktueller Studien steht nun der Einfluss mütterlicher Adipositas auf die Lungenentwicklung sowie die Interaktion zwischen Fettgewebe und Lunge.
Unser Forschungsschwerpunkt liegt zum einen auf der Untersuchung molekularer Mechanismen, welche die Alveolarisation, Bronchogenese und pulmonale Angiogenese steuern. Zum anderen beabsichtigen wir, neue Signalwege aufzudecken, welche Perinatale (Metabolische) Programmierung von chronischen Lungenerkrankungen induzieren, um präventive und therapeutische Strategien zu entwickeln.
Wir nutzen neben experimentellen Modellen diätetischer Intervention und postnataler Hyperoxie auch ein einzigartiges Modell der ventilations-induzierten Lungenschädigung neugeborener Mäuse, welches gemeinsam mit Prof. Dr. Bland (Stanford University) etabliert wurde. Die phänotypische Charakterisierung erfolgt anhand morphometrischer Analysen sowie Lungenfunktionstestungen. Zur Erforschung zentraler Signalwege wird eine Vielzahl molekularbiologischer Techniken angewandt. Darüber hinaus wird anhand von Zellkulturen die funktionelle Rolle von Sauerstoff sowie mechanischen Kräften auf das Überleben und die Differenzierung von Zellen untersucht. Die Translation in die Klinik ist durch eine enge Zusammenarbeit mit unserer Klinik angestrebt.
Mechanismen und Therapie der Bronchopulmonalen Dysplasie (BPD)
- Molekulare Mechanismen der Alveolarisation und Angiogenese in der ventilations- und sauerstoffinduzierten Lungenschädigung der neugeborenen Maus
- Alveoläre Regeneration nach akuter Lungenschädigung
- Identifizierung neuer therapeutischer Ansätze zur Behandlung der BPD
Perinataler metabolischer Ursprung chronischer Lungenerkrankungen
- Mütterliche Adipositas und metabolische Programmierung von Lungenstruktur und Lungenfunktion
- Rolle metabolischer Einflüsse auf die Pathogenese kardiopulmonaler und renaler Erkrankungen
2024 - Agarwal, S., Fineman, J., Cornfield, D. N., Alvira, C. M., Zamanian, R. T., Goss, K., Yuan, K., Bonnet, S., Boucherat, O., Pullamsetti, S., Alcázar, M. A., Goncharova, E., Kudryashova, T. V., Nicolls, M. R., & de Jesús Pérez, V. "Seeing pulmonary hypertension through a paediatric lens: a viewpoint". Eur Respir J, 63(6). doi: 10.1183/13993003.01518-2023
2024 - Jakwerth, C. A., Weckmann, M., Illi, S., Charles, H., Zissler, U. M., Oelsner, M., Guerth, F., Omony, J., Nemani, S. S. P., Grychtol, R., Dittrich, A. M., Skevaki, C., Foth, S., Weber, S., Alejandre Alcazar, M. A., van Koningsbruggen-Rietschel, S., Brock, R., Blau, S., Hansen, G., Bahmer, T., Rabe, K. F., Brinkmann, F., Kopp, M. V., Chaker, A. M., Schaub, B., von Mutius, E., & Schmidt-Weber, C. B. "17q21 Variants Disturb Mucosal Host Defense in Childhood Asthma". Am J Respir Crit Care Med, 209(8), 947-959. doi: 10.1164/rccm.202305-0934OC
2023 - Ferrari, N., Schmidt, N., Bae-Gartz, I., Vohlen, C., Alcazar, M. A. A., Brockmeier, K., Dötsch, J., Mahabir, E., & Joisten, C. "Maternal Exercise during Pregnancy Impacts Motor Performance in 9-Year-Old Children: A Pilot Study". Children (Basel), 10(11). doi: 10.3390/children10111797
2023 - Hirani, D. V., Thielen, F., Mansouri, S., Danopoulos, S., Vohlen, C., Haznedar-Karakaya, P., Mohr, J., Wilke, R., Selle, J., Grosch, T., Mizik, I., Odenthal, M., Alvira, C. M., Kuiper-Makris, C., Pryhuber, G. S., Pallasch, C., van Koningsbruggen-Rietschel, S., Al-Alam, D., Seeger, W., Savai, R., Dötsch, J., & Alejandre Alcazar, M. A. "CXCL10 deficiency limits macrophage infiltration, preserves lung matrix, and enables lung growth in bronchopulmonary dysplasia". Inflamm Regen, 43(1), 52. doi: 10.1186/s41232-023-00301-6
2023 - Janoschek, R., Handwerk, M., Hucklenbruch-Rother, E., Schmitz, L., Bae-Gartz, I., Kasper, P., Lackmann, J. W., Kretschmer, T., Vohlen, C., Mesaros, A., Purrio, M., Quaas, A., Dötsch, J., & Appel, S. "Heterogeneous effects of individual high-fat diet compositions on phenotype, metabolic outcome, and hepatic proteome signature in BL/6 male mice". Nutr Metab (Lond), 20(1), 8. doi: 10.1186/s12986-023-00729-0
2023 - Selle, J., Bohl, K., Höpker, K., Wilke, R., Dinger, K., Kasper, P., Abend, B., Schermer, B., Müller, R. U., Kurschat, C., Nüsken, K. D., Nüsken, E., Meyer, D., Savai Pullamsetti, S., Schumacher, B., Dötsch, J., & Alcazar, M. A. A. "Perinatal Obesity Sensitizes for Premature Kidney Aging Signaling". Int J Mol Sci, 24(3). doi: 10.3390/ijms24032508
2022 - Habener, A., Grychtol, R., Gaedcke, S., DeLuca, D., Dittrich, A. M., Happle, C., Abdo, M., Watz, H., Pedersen, F., König, I. R., Thiele, D., Kopp, M. V., von Mutius, E., Bahmer, T., Rabe, K. F., Meyer-Bahlburg, A., Hansen, G., Fuchs, O., Roesler, B., Welchering, N., Kohistani-Greif, N., Kurz, J., Landgraf-Rauf, K., Laubhahn, K., Maison, N., Liebl, C., Schaub, B., Ege, M., Illi, S., Hose, A., Zeitlmann, E., Berbig, M., Marzi, C., Schauberger, C., Zissler, U., Schmidt-Weber, C., Ricklefs, I., Diekmann, G., Liboschik, L., Voigt, G., Sultansei, L., Weckmann, M., Nissen, G., Kirsten, A. M., Waschki, B., Herzmann, C., Biller, H., Gaede, K. I., Bovermann, X., Steinmetz, A., Husstedt, B. L., Nitsche, C., Veith, V., Szewczyk, M., Brinkmann, F., Malik, A., Schwerk, N., Dopfer, C., Price, M., Jirmo, A. C., Liu, B., Calveron, M. R., Weber, S., Foth, S., Skevaki, C., Renz, H., Meyer, M., Schildberg, T., Rietschel, E., van Koningsbruggen-Rietschel, S., & Alcazar, M. "IgA(+) memory B-cells are significantly increased in patients with asthma and small airway dysfunction". Eur Respir J, 60(5). doi: 10.1183/13993003.02130-2021
2022 - Hirani, D., Alvira, C. M., Danopoulos, S., Milla, C., Donato, M., Tian, L., Mohr, J., Dinger, K., Vohlen, C., Selle, J., S, V. K.-R., Barbarino, V., Pallasch, C., Rose-John, S., Odenthal, M., Pryhuber, G. S., Mansouri, S., Savai, R., Seeger, W., Khatri, P., Al Alam, D., Dötsch, J., & Alejandre Alcazar, M. A. "Macrophage-derived IL-6 trans-signalling as a novel target in the pathogenesis of bronchopulmonary dysplasia". Eur Respir J, 59(2). doi: 10.1183/13993003.02248-2020
2022 - Kasper, P., Selle, J., Vohlen, C., Wilke, R., Kuiper-Makris, C., Klymenko, O., Bae-Gartz, I., Schömig, C., Quaas, A., Schumacher, B., Demir, M., Bürger, M., Lang, S., Martin, A., Steffen, H. M., Goeser, T., Dötsch, J., & Alcazar, M. A. A. "Perinatal Obesity Induces Hepatic Growth Restriction with Increased DNA Damage Response, Senescence, and Dysregulated Igf-1-Akt-Foxo1 Signaling in Male Offspring of Obese Mice". Int J Mol Sci, 23(10). doi: 10.3390/ijms23105609
2022 - Maison, N., Omony, J., Illi, S., Thiele, D., Skevaki, C., Dittrich, A. M., Bahmer, T., Rabe, K. F., Weckmann, M., Happle, C., Schaub, B., Meyer, M., Foth, S., Rietschel, E., Renz, H., Hansen, G., Kopp, M. V., von Mutius, E., Grychtol, R., Fuchs, O., Roesler, B., Welchering, N., Kohistani-Greif, N., Kurz, J., Landgraf-Rauf, K., Laubhahn, K., Liebl, C., Ege, M., Hose, A., Zeitlmann, E., Berbig, M., Marzi, C., Schauberger, C., Zissler, U., Schmidt-Weber, C., Ricklefs, I., Diekmann, G., Liboschik, L., Voigt, G., Sultansei, L., Nissen, G., König, I. R., Kirsten, A. M., Pedersen, F., Watz, H., Waschki, B., Herzmann, C., Abdo, M., Biller, H., Gaede, K. I., Bovermann, X., Steinmetz, A., Husstedt, B. L., Nitsche, C., Veith, V., Szewczyk, M., Brinkmann, F., Malik, A., Schwerk, N., Dopfer, C., Price, M., Jirmo, A. C., Habener, A., DeLuca, D. S., Gaedcke, S., Liu, B., Calveron, M. R., Weber, S., Schildberg, T., van Koningsbruggen-Rietschel, S., & Alcazar, M. "T2-high asthma phenotypes across lifespan". Eur Respir J, 60(3). doi: 10.1183/13993003.02288-2021
2022 - Obst, S., Herz, J., Alejandre Alcazar, M. A., Endesfelder, S., Möbius, M. A., Rüdiger, M., Felderhoff-Müser, U., & Bendix, I. "Perinatal Hyperoxia and Developmental Consequences on the Lung-Brain Axis". Oxid Med Cell Longev, 2022, 5784146. doi: 10.1155/2022/5784146
2022 - Selle, J., Dinger, K., Jentgen, V., Zanetti, D., Will, J., Georgomanolis, T., Vohlen, C., Wilke, R., Kojonazarov, B., Klymenko, O., Mohr, J., S, V. K.-R., Rhodes, C. J., Ulrich, A., Hirani, D., Nestler, T., Odenthal, M., Mahabir, E., Nayakanti, S., Dabral, S., Wunderlich, T., Priest, J., Seeger, W., Dötsch, J., Pullamsetti, S. S., & Alejandre Alcazar, M. A. "Maternal and perinatal obesity induce bronchial obstruction and pulmonary hypertension via IL-6-FoxO1-axis in later life". Nat Commun, 13(1), 4352. doi: 10.1038/s41467-022-31655-z
2022 - Trojan, T., Alejandre Alcazar, M. A., Fink, G., Thomassen, J. C., Maessenhausen, M. V., Rietschel, E., Schneider, P. M., & van Koningsbruggen-Rietschel, S. "The effect of TGF-β(1) polymorphisms on pulmonary disease progression in patients with cystic fibrosis". BMC Pulm Med, 22(1), 183. doi: 10.1186/s12890-022-01977-1
2021 - Breuer, S., Kasper, P., Vohlen, C., Janoschek, R., Hoffmann, T., Appel, S., Müller-Limberger, E., Mesaros, A., Rose-John, S., Garbers, C., Müller, S., Lackmann, J. W., Mahabir, E., Dötsch, J., Hucklenbruch-Rother, E., & Bae-Gartz, I. "Brain-Restricted Inhibition of IL-6 Trans-Signaling Mildly Affects Metabolic Consequences of Maternal Obesity in Male Offspring". Nutrients, 13(11). doi: 10.3390/nu13113735
2021 - Kasper, P., Breuer, S., Hoffmann, T., Vohlen, C., Janoschek, R., Schmitz, L., Appel, S., Fink, G., Hünseler, C., Quaas, A., Demir, M., Lang, S., Steffen, H. M., Martin, A., Schramm, C., Bürger, M., Mahabir, E., Goeser, T., Dötsch, J., Hucklenbruch-Rother, E., & Bae-Gartz, I. "Maternal Exercise Mediates Hepatic Metabolic Programming via Activation of AMPK-PGC1α Axis in the Offspring of Obese Mothers". Cells, 10(5). doi: 10.3390/cells10051247
2021 - Kuiper-Makris, C., Selle, J., Nüsken, E., Dötsch, J., & Alejandre Alcazar, M. A. "Perinatal Nutritional and Metabolic Pathways: Early Origins of Chronic Lung Diseases". Front Med (Lausanne), 8, 667315. doi: 10.3389/fmed.2021.667315
2021 - Thomassen, J. C., Trojan, T., Walz, M., Vohlen, C., Fink, G., Rietschel, E., Alejandre Alcazar, M. A., & van Koningsbruggen-Rietschel, S. "Reduced neutrophil elastase inhibitor elafin and elevated transforming growth factor-β(1) are linked to inflammatory response in sputum of cystic fibrosis patients with Pseudomonas aeruginosa". ERJ Open Res, 7(3). doi: 10.1183/23120541.00636-2020
2021 - Vohlen, C., Mohr, J., Fomenko, A., Kuiper-Makris, C., Grzembke, T., Aydogmus, R., Wilke, R., Hirani, D., Dötsch, J., & Alejandre Alcazar, M. A. "Dynamic Regulation of GH-IGF1 Signaling in Injury and Recovery in Hyperoxia-Induced Neonatal Lung Injury". Cells, 10(11). doi: 10.3390/cells10112947
2020 - Bae-Gartz, I., Kasper, P., Großmann, N., Breuer, S., Janoschek, R., Kretschmer, T., Appel, S., Schmitz, L., Vohlen, C., Quaas, A., Schweiger, M. R., Grimm, C., Fischer, A., Ferrari, N., Graf, C., Frese, C. K., Lang, S., Demir, M., Schramm, C., Fink, G., Goeser, T., Dötsch, J., & Hucklenbruch-Rother, E. "Maternal exercise conveys protection against NAFLD in the offspring via hepatic metabolic programming". Sci Rep, 10(1), 15424. doi: 10.1038/s41598-020-72022-6
2020 - Dinger, K., Koningsbruggen-Rietschel, S. V., Dötsch, J., & Alejandre Alcazar, M. A. "Identification of Critical Windows of Metabolic Programming of Metabolism and Lung Function in Male Offspring of Obese Dams". Clin Transl Sci, 13(6), 1065-1070. doi: 10.1111/cts.12811
2020 - Kuiper-Makris, C., Zanetti, D., Vohlen, C., Fahle, L., Müller, M., Odenthal, M., Felderhoff-Müser, U., Dötsch, J., & Alejandre Alcazar, M. A. "Mendelian randomization and experimental IUGR reveal the adverse effect of low birth weight on lung structure and function". Sci Rep, 10(1), 22395. doi: 10.1038/s41598-020-79245-7
2020 - Litzenburger, T., Huber, E. K., Dinger, K., Wilke, R., Vohlen, C., Selle, J., Kadah, M., Persigehl, T., Heneweer, C., Dötsch, J., & Alejandre Alcazar, M. A. "Maternal high-fat diet induces long-term obesity with sex-dependent metabolic programming of adipocyte differentiation, hypertrophy and dysfunction in the offspring". Clin Sci (Lond), 134(7), 921-939. doi: 10.1042/cs20191229
2020 - Polányi, L., Niessen, C. M., Vohlen, C., Stinn, J., Kretschmer, T., Jentgen, V., Hirani, D., Koningsbruggen-Rietschel, S. V., Dötsch, J., & Alejandre Alcazar, M. A. "Intrauterine growth restriction induces skin inflammation, increases TSLP and impairs epidermal barrier function". J Mol Med (Berl), 98(2), 279-289. doi: 10.1007/s00109-019-01867-w
2020 - Ubags, N. D. J., Alejandre Alcazar, M. A., Kallapur, S. G., Knapp, S., Lanone, S., Lloyd, C. M., Morty, R. E., Pattaroni, C., Reynaert, N. L., Rottier, R. J., Smits, H. H., de Steenhuijsen Piters, W. A. A., Strickland, D. H., & Collins, J. J. P. "Early origins of lung disease: towards an interdisciplinary approach". Eur Respir Rev, 29(157). doi: 10.1183/16000617.0191-2020
2019 - Bae-Gartz, I., Janoschek, R., Breuer, S., Schmitz, L., Hoffmann, T., Ferrari, N., Branik, L., Oberthuer, A., Kloppe, C. S., Appel, S., Vohlen, C., Dötsch, J., & Hucklenbruch-Rother, E. "Maternal Obesity Alters Neurotrophin-Associated MAPK Signaling in the Hypothalamus of Male Mouse Offspring". Front Neurosci, 13, 962. doi: 10.3389/fnins.2019.00962
2019 - Mohr, J., Voggel, J., Vohlen, C., Dinger, K., Dafinger, C., Fink, G., Göbel, H., Liebau, M. C., Dötsch, J., & Alejandre Alcazar, M. A. "IL-6/Smad2 signaling mediates acute kidney injury and regeneration in a murine model of neonatal hyperoxia". FASEB J, 33(5), 5887-5902. doi: 10.1096/fj.201801875RR
2019 - Will, J. P., Hirani, D., Thielen, F., Klein, F., Vohlen, C., Dinger, K., Dötsch, J., & Alejandre Alcázar, M. A. "Strain-dependent effects on lung structure, matrix remodeling, and Stat3/Smad2 signaling in C57BL/6N and C57BL/6J mice after neonatal hyperoxia". Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 317(1), R169-r181. doi: 10.1152/ajpregu.00286.2018
2018 - Alejandre Alcazar, M. A., Kaschwich, M., Ertsey, R., Preuss, S., Milla, C., Mujahid, S., Masumi, J., Khan, S., Mokres, L. M., Tian, L., Mohr, J., Hirani, D. V., Rabinovitch, M., & Bland, R. D. "Elafin Treatment Rescues EGFR-Klf4 Signaling and Lung Cell Survival in Ventilated Newborn Mice". Am J Respir Cell Mol Biol, 59(5), 623-634. doi: 10.1165/rcmb.2017-0332OC
2018 - Nawabi, J., Vohlen, C., Dinger, K., Thangaratnarajah, C., Klaudt, C., Lopez Garcia, E., Hirani, D. V., Karakaya, P. H., Macheleidt, I., Odenthal, M., Nüsken, K. D., Dötsch, J., & Alejandre Alcazar, M. A. "Novel functional role of GH/IGF-I in neonatal lung myofibroblasts and in rat lung growth after intrauterine growth restriction". Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 315(5), L623-l637. doi: 10.1152/ajplung.00413.2017
Das Team
Projektkoordination
Dr. rer. nat. Ruth Janoschek
Post Doktoranden
Dr. Inga Bae-Gartz
Dr. rer. nat. Dharmesh Hirani
Dr. rer. nat. Hsin Huang
Dr. Philipp Kasper
Dr. Centina Kuiper-Makris
Dr. Laura Oberholz
Dr. rer. nat. Jaco Selle
Dr. Tobias Trojan
Dr. rer. nat. Caroline Zeitouny
Technische Assistenz
Lars Schmidt (Biologielaborant)
Christina Vohlen (Biologielaborantin)
PhD-Studenten
Yazan Alwahshat
Robert Brock
Jana Niehues
Studierende
Christoph Bartz
Lisa Holz
Clemens Nies
Begüm Sengül
